Afrique du Sud : décryptage de la stratégie de survie la plus efficace contre le cancer

Dans la biologie complexe du corps humain, des organes comme le sein, le côlon et les poumons sont tapissés d’une barrière protectrice appelée épithélium. Au cœur de cette barrière se trouve une protéine remarquable : la mucine-1 (MUC1). Chez un organisme sain, la MUC1 joue un rôle de sentinelle.

Elle se fixe à la paroi cellulaire, enveloppée d’une « armure » complexe de longues chaînes de molécules de sucre (glucides), où elle forme un bouclier physique contre les bactéries, les virus et les toxines. Surtout, elle communique avec le système immunitaire, alertant nos défenses naturelles lorsque l’organisme est menacé.

Mais dans le cas du cancer, ce protecteur troque son enveloppe de sucre contre des chaînes de sucre plus courtes et se transforme ainsi en traître. Il cesse d’envoyer des signaux de danger au système immunitaire et se lie au contraire aux cellules immunitaires, créant un microenvironnement anti-inflammatoire qui favorise les tumeurs .

L’équipe que je dirige au sein de l’Unité de recherche en calcul scientifique de l’Université du Cap réunit des experts en modélisation informatique et des chercheurs en biologie chimique expérimentale. Les détails moléculaires de cette altération du gène MUC1, qui contribue à la transformation des cellules normales en cellules tumorales, ont été récemment publiés dans Nature Communications et offrent un nouvel éclairage sur le mécanisme précis de ce processus.

En développant une approche inédite de biologie synthétique « en laboratoire », nous avons modélisé et décodé la réorganisation de la chaîne d’assemblage moléculaire qui permet au cancer de « relooker » MUC1, transformant ce dernier d’un bouclier protecteur en une cape d’invisibilité. Nous avons utilisé nos propres algorithmes de chimie computationnelle pour cartographier précisément les positions du revêtement glucidique qui créent un environnement propice au développement tumoral.

Comprendre la localisation et la nature des sucres MUC1 qui empêchent le système immunitaire de détecter les tumeurs constitue le fondement permettant à notre laboratoire et à d’autres dans ce domaine de développer des vaccins, des biomarqueurs et des traitements contre le cancer.

Cette découverte, menée par des chercheurs sud-africains, représente un progrès majeur dans notre capacité à décrypter l’une des stratégies de survie les plus efficaces contre le cancer.

Le problème : une transformation maligne

Dans une cellule normale, les molécules de sucre liées à MUC1 sont longues et complexes. Ce processus de fixation des sucres est appelé glycosylation. Dans les cellules cancéreuses, en revanche, ce processus est perturbé. Les molécules de sucre sont souvent raccourcies ou altérées, créant des structures « aberrantes » comme les antigènes Tn et sialyl-Tn (sTn). Il s’agit de types spécifiques de combinaisons sucre-protéine qui servent de marqueurs aux cellules tumorales.

Ces sucres altérés ont deux effets dangereux : ils permettent à la tumeur d’échapper à la détection par le système immunitaire et ils déclenchent activement le processus de transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse.

Étant donné que MUC1 est présent dans de nombreux types de cancers différents, l’Institut national du cancer des États-Unis l’a classé comme la cible la plus accessible.

Pour stopper l’effet en cascade des modifications du gène MUC1 des cellules normales aux cellules tumorales, les scientifiques ont d’abord dû comprendre précisément comment la « chaîne de montage » se dérègle.

La découverte : déplacer l’usine

Notre équipe de recherche s’est lancée dans un projet ambitieux : recréer en laboratoire la transition d’un enrobage de sucre sain à un enrobage cancérigène.

Dans les cellules normales, les enzymes qui synthétisent ces chaînes de sucre (longues molécules) se trouvent dans une partie de la cellule appelée appareil de Golgi, véritable centre de conditionnement et de distribution cellulaire. Nous avons construit un modèle in vitro (en tube à essai) pour simuler ce qui se produit lorsque ces conditions changent. Nous avons découvert que dans les cellules tumorales, les enzymes responsables de l’initiation des chaînes de sucre sont relocalisées dans une autre partie de la cellule, le réticulum endoplasmique, véritable « atelier de production » cellulaire.

Cette relocalisation change tout. Ici, les enzymes ne sont plus inhibées par les mécanismes de régulation cellulaire habituels. Elles s’emparent des sites de fixation des sucres sur la protéine MUC1, créant ainsi les conditions propices à la formation de l’antigène Tn cancéreux.

Pour approfondir l’étude, nous avons eu recours à la chimie quantique. Nous avons simulé le comportement des atomes et des molécules au niveau le plus fondamental afin de déterminer où ces changements sont les plus susceptibles de se produire. Nous avons identifié un site spécifique sur la protéine MUC1, appelé site T13, que les enzymes cancéreuses privilégient. Cette interaction spécifique est à l’origine de l’augmentation massive de l’antigène sTn observée dans les tumeurs malignes.

Pourquoi c’est important : du laboratoire au patient

Comprendre le « comment » et le « où » de ces variations de glycémie est la première étape pour les enrayer. Les recherches ne se sont pas arrêtées aux laboratoires ; l’équipe étudie déjà leurs implications pour les patients.

La prochaine étape de la recherche, décrite en détail dans un article récent de la revue Glycobiology, consiste à élaborer un modèle informatique sophistiqué de « biologie des systèmes ». Ce modèle permettra de relier les modifications de l’enrobage glucidique de la MUC1 au comportement des cellules immunitaires. Par exemple, les scientifiques ont découvert que lorsque ces sucres cancéreux interagissent avec les macrophages (un type de globules blancs), ils déclenchent la libération de signaux spécifiques qui incitent la tumeur à croître et à se propager.

Nous affinons ces données pour différents types de cancer. Nous comparons les formes courantes de cancer du sein avec des formes plus agressives, actuellement incurables, afin de déterminer si le « code sucre » diffère entre elles.

En utilisant ces données précises à l’échelle atomique pour élaborer des modèles informatiques de l’ensemble du système biologique, nous espérons identifier de nouveaux médicaments capables de bloquer ces signaux. L’objectif est de progresser vers une médecine de précision : des traitements capables de lever le voile de sucre qui protège le cancer, permettant ainsi au système immunitaire du patient de reconnaître et de détruire la tumeur.

Kevin Naidoo

Professeur de calcul scientifique et de chimie physique, Université du Cap