La première thérapie basée sur CRISPR approuvée

Le jeudi 16 novembre restera dans les mémoires comme un jour historique en biomédecine : le jour où une agence de réglementation a approuvé pour la première fois une thérapie basée sur les outils d’édition génétique CRISPR.

Cela s’est produit au Royaume-Uni, et l’agence de réglementation responsable de l’approbation est la MHRA (Medicine & Healthcare products Regulatory Agency). La thérapie s’appelle Casgevy et a été développée conjointement par les sociétés Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics .

Il est destiné au traitement des personnes de plus de 12 ans atteintes soit de drépanocytose avec crises récurrentes d’occlusion vasculaire, soit de bêta-thalassémie transfusionnelle pour lesquelles il n’existe pas de donneurs de moelle osseuse compatibles HLA pour réaliser une greffe, qui est le traitement initialement indiqué pour ces patients. On estime qu’environ 2 000 personnes au Royaume-Uni bénéficieront de cette nouvelle thérapie.

Deux maladies rares

La drépanocytose (1:5 000-10 000) et la bêta-thalassémie (1:100 000) sont des maladies rares, avec une faible prévalence dans la population. Dans les deux cas, la protéine affectée est l’hémoglobine, qui s’accumule dans les globules rouges ou les globules rouges, où elle est responsable du transport de l’oxygène des poumons vers toutes les cellules du corps.

Dans l’anémie falciforme, une mutation donne au globule rouge une forme allongée, comme une courbure ou une faucille. En plus de réduire considérablement la capacité à transporter l’oxygène, ces globules rouges anormaux finissent par obstruer les vaisseaux sanguins dans tout le corps, provoquant partout des embolies, qui peuvent être mortelles. Les patients atteints d’anémie falciforme souffrent de crises vasculaires récurrentes et nécessitent des transfusions sanguines constantes ou une greffe de moelle d’un donneur compatible pour que le système hématopoïétique produise à nouveau des globules rouges normaux.

Dans le cas de la bêta-thalassémie, une altération d’un gène perturbe la production d’hémoglobine. Et les patients ont également besoin de greffes de moelle ou de transfusions sanguines régulières pour maintenir l’apport d’oxygène des poumons aux cellules du corps.

Dans les deux maladies, le gène affecté est le même : le gène qui code pour la bêta-globine. La bêta-globine et l’alpha-globine forment ensemble l’hémoglobine.

Drépanocytose : une maladie aussi mortelle que le covid-19

Environ 400 000 personnes naissent chaque année avec l’anémie falciforme dans le monde, la plupart en Afrique. L’espérance de vie y est très limitée et, sans traitement, la moitié d’entre eux n’atteignent pas l’âge de 5 ans. Dans le monde occidental, la mortalité est de 1 %, similaire à celle observée dans le cas de la pandémie de covid-19 provoquée par le coronavirus SARS-CoV-2.

En Europe et dans d’autres pays du monde, il est traité de manière chronique avec de l’hydroxyurée, une substance qui favorise une variante de l’hémoglobine capable de réduire le nombre de globules rouges en forme de bâton, même si elle n’est pas exempte d’effets secondaires.

Le nouveau traitement approuvé Casgevy est une thérapie génique et cellulaire dite ex vivo, c’est-à-dire qu’elle est réalisée sur des cellules souches sanguines extraites du patient lui-même. Plus précisément sur les cellules CD34+, capables de produire toutes les cellules sanguines, y compris les globules rouges.

Ces cellules sont modifiées génétiquement en laboratoire avec les outils CRISPR puis, une fois sélectionnées, elles sont restituées au même patient après avoir éliminé ses propres cellules hématopoïétiques défectueuses. Les cellules éditées (qui fonctionnent correctement) remplacent celles défectueuses. Son efficacité est telle que le patient n’a plus besoin de transfusions sanguines et n’a plus à se soucier des embolies et autres occlusions vasculaires, extrêmement douloureuses et parfois mortelles.

La recherche fondamentale est à l’origine de cette thérapie CRISPR désormais approuvée de manière pionnière au Royaume-Uni. En 2008, le laboratoire de Stuar Orkin du Boston Children’s Hospital a découvert une protéine appelée BCL11A qui maintenait les gènes de la gamma-globine désactivés à l’âge adulte. Ces gènes ne fonctionnent que pendant que nous nous développons en tant que fœtus. Et l’idée est née d’inactiver cette protéine BCL11A d’une manière ou d’une autre pour réactiver les gènes de gamma-globine chez l’adulte et ainsi remplacer le gène de bêta-globine muté.

Quinze ans plus tard, après diverses investigations précliniques et essais cliniques , et grâce aux outils CRISPR, utilisés pour réduire le fonctionnement de BCL11A, cette thérapie issue du laboratoire, de la recherche fondamentale, a été approuvée.

J’ai eu l’occasion de rencontrer et d’accueillir la première patiente traitée par cette thérapie, Victoria Gray, en mars 2023, lors du troisième sommet international sur l’édition du génome humain. C’était une personne ordinaire, qui souffrait de drépanocytose jusqu’à ce qu’elle suive une thérapie en 2019, et qui à cette époque se sentait en bonne santé et heureuse. Elle a montré une extraordinaire gratitude envers la science, envers les chercheurs qui ont développé cette thérapie expérimentale qui a résolu sa maladie, la laissant guérie à vie. Ce n’était pas un miracle, c’était de la science, et Victoria Gray le savait.

L’agence britannique MHRA franchit le pas

La thérapie Casgevy devait être approuvée par l’agence nord-américaine FDA, dont le comité consultatif avait déjà donné son feu vert à la thérapie, estimant qu’elle était suffisamment sûre pour être proposée aux patients. Mais c’est finalement l’agence britannique MHRA qui a décidé d’autoriser le traitement de manière pionnière, comme le rapportait il y a quelques jours le magazine Nature .

Des essais cliniques ont été réalisés sur 45 patients atteints de drépanocytose et 54 patients atteints de bêta-thalassémie sévère. Parmi les premiers, 29 ont été suivis pendant au moins un an et 28 ont été guéris, sans signe de douleur ni besoin de transfusions supplémentaires. Parmi ces derniers, 42 ont fait l’objet d’une investigation depuis plus d’un an et 39 d’entre eux n’ont nécessité aucune autre transfusion. Ces succès incontestables ont catapulté l’approbation de ce premier traitement CRISPR.

La collaboration entre deux sociétés pharmaceutiques, Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, a été essentielle au développement, aux tests et maintenant à l’approbation de cette première thérapie CRISPR. La société CRISPR Therapeutics a été fondée par le prix Nobel de chimie 2020, Emmanuelle Charpentier.

Malgré le succès du traitement, certains aspects inquiètent les chercheurs et la société en général. D’une part, la stratégie CRISPR utilisée peut provoquer l’inactivation d’un autre gène , de séquence similaire, sur le même chromosome, chez les personnes d’origine afro-américaine (ceux qui souffrent le plus de cette maladie). Bien que jusqu’à présent aucun des patients traités par CRISPR n’ait présenté de problèmes supplémentaires non liés au traitement de leur drépanocytose, nous devrons être vigilants et surveiller tous les patients traités pendant une période suffisamment longue pour déterminer si la thérapie en génère ou non. , des problèmes supplémentaires.

Deuxièmement, le coût de cette nouvelle thérapie CRISPR pour traiter la drépanocytose ou la bêta-thalassémie devrait se situer entre 2 et 3 millions de dollars par patient. C’est un prix que la plupart des patients drépanocytaires, pour la plupart en Afrique, ne pourront probablement pas se permettre. Et c’est là le véritable problème auquel sont confrontées ces thérapies expérimentales de pointe. Un problème qui n’est plus scientifique ou technique, mais économique.

Les entreprises pharmaceutiques – dont nous avons sans aucun doute besoin pour produire des médicaments de manière sûre et robuste – doivent pouvoir légitimement compenser elles-mêmes l’investissement réalisé, compte tenu de tous les autres médicaments développés et testés qui n’ont pas été approuvés et ont dû être abandonnés, le des économies pour les systèmes de santé nationaux, ce qui implique l’arrêt à vie du traitement d’un patient chronique et, dans une bien moindre mesure, le coût de production du médicament lui-même. Mais cela doit être compatible avec un prix raisonnable, acceptable pour les systèmes de santé nationaux, qui puisse être payé et qui permette l’accès à ces thérapies.

Autrement, nous violerions le quatrième principe de la bioéthique, qui rappelle que tous les traitements que nous développons doivent être accessibles à tous ceux qui en ont besoin, et pas seulement à ceux qui en ont les moyens.

Après tout, quoi de pire que d’avoir un enfant atteint d’une maladie rare ? Avoir un enfant atteint d’une maladie rare, savoir qu’il existe une thérapie pour la guérir et ne pas pouvoir y accéder.

Lluis Montoliu

Chercheur scientifique au CSIC, Centre National de Biotechnologie (CNB – CSIC)